Type 2-diabetes

Print kapitel

Farmakologisk behandling

Strategi

Hvad er strategien i den farmakologiske behandling?

A Med henblik på at mindske den samlede risiko for at udvikle eller forværre komplikationer, bør den farmakologiske behandling sigte efter at optimere niveauet af:
  • lipider
  • blodtryk
  • blodglukose
  • koagulation.

Risikofaktorernes betydning i forebyggelse af komplikationer har ovennævnte rangorden.
Prioriteringen af behandlingsindsatsen hos den enkelte patient er altid individuelt betinget under hensyntagen til en samlet vurdering af patienten og dennes ønsker.
Afklaring af, om en patient har hjerte-kar-sygdom (symptomer eller kliniske tegn) og/eller risikofaktoren albuminuri, er vigtig med henblik på valg af behandling og behandlingsintensitet.

 

Dansk Endokrinologisk Selskab (DES), DSAM og Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) har i 2011 udgivet fælles nationale anbefalinger om farmakologisk behandling af patienter med type 2-diabetes (57), og nedenstående anbefalinger er i overensstemmelse hermed. De europæiske (EASD) og amerikanske (ADA) diabetesselskaber udsendte i februar 2012 deres fælles bud på tolkning af eksisterende viden (58), som ligeledes er i fuld overensstemmelse med nedenstående anbefalinger. Området er dog i rivende udvikling, og løbende opdatering af anbefalingerne vil derfor være påkrævet. Illustrativt har Dansk Cardiologisk Selskab på deres årsmøde i januar 2012 skærpet behandlingsguidelines for LDL-kolsterol, se side 39. Nyeste version af de fælles nationale anbefalinger fra DES, DSAM og IRF findes på DSAM’s hjemmeside.

Den farmakologiske behandlingsstrategi er generelt, at det er lettere og mere hensigtsmæssigt at udvise rettidig omhu og være proaktiv end at forsøge at revertere dysreguleret diabetes. Denne behandlingsstrategi er ensbetydende med, at flertallet af type 2-diabetes-patienter bør tilbydes en intensiv polyfarmakologisk behandling.

Risikofaktorerne præsenteres i rækkefølgen dyslipidæmi, hypertension, hyperglykæmi og antitrombotisk behandling, som illustrerer deres betydning i forebyggelse af diabetesrelaterede komplikationer. Albuminuri − som nærmere er en markør for karskade end en diabetisk komplikation − er medtaget i dette afsnit, fordi den kræver fokus og handling allerede fra diagnosetidspunktet.

Prioriteringen af behandlingsindsatsen hos den enkelte patient er altid individuelt betinget under hensyntagen til en samlet vurdering af patienten og dennes ønsker.

Det anbefales at tænke på såvel patientens som samfundets økonomi: Indled derfor med det billigste medikament. Generelt vælges det billigste, når to præparater er terapeutisk og bivirkningsmæssigt ens. Nyeste opdaterede viden om anbefalet lægemiddel afhængigt af dokumenteret effekt og pris findes på www.irf.dk.

Dyslipidæmi

Hvad ved vi om dyslipidæmi og behandlingen heraf ved type 2-diabetes?

A For meget og forkert sammensætning af fedtindholdet i blodet øger risikoen for udvikling af hjerte-kar-sygdom og død.
A Reduktion af blodets lipider nedsætter risikoen for udvikling af hjerte-karsygdom og død, uanset hvilket niveau af kolesterol patienten har.
A Livsstilsændringer med gunstig effekt på diabetisk dyslipidæmi:
Erstatning af mættet fedt med kulhydrat eller monoumættet fedt. Moderat vægttab og øget fysisk aktivitet.
A Alle patienter med type 2-diabetes har – uafhængigt af lipidniveauet – effekt af behandling med et statin. Den absolutte effekt er større, jo højere LDL-kolesterol patienten har.

 

En reduktion af blodets lipidindhold nedsætter risikoen for hjerte-kar-sygdom (591b, 601b, 61). For hver reduktion i LDL-kolesterol med 1.0 mmol/l nedsætter man risikoen for både kardiovaskulær morbiditet og mortalitet med 22 % (621a). Diabetisk dyslipidæmi kan forsøges behandlet med livsstilsændringer i form af vægttab ved overvægt, øget fysisk aktivitet, optimering af den glykæmiske regulation og en udskiftning af kostens mættede fedt med umættet fedt eller kulhydrat (621a). Opnår man ikke tilstrækkelig effekt ved livsstilsændringer efter 3 måneder, kan dyslipidæmien behandles farmakologisk, typisk med et statin. Behandlingen begyndes dog typisk med fibrat, hvis hypertriglyceridæmien er dominerende og ikke er udløst af et stort alkoholforbrug. Se endvidere afsnittet om behandlingsstrategi side 26 og foretag en individuel vurdering.

Hvornår skal der iværksættes behandling for dyslipidæmi?

  Total kolesterol > 4,5 mmol/l
LDL-kolesterol > 2,5 mmol/l
HDL-kolesterol < 1 mmol/l for mænd og < 1,2 mmol/l for kvinder
Triglycerid > 1,7 mmol/l
Faste er oftest unødvendigt for at kunne måle lipider. Kun ved stærkt forhøjede niveauer af triglycerid anbefales at supplere med fastende målinger

 

Både et forhøjet lipidindhold og en forkert sammensætning af lipiderne i blodet (forhøjet LDL-kolesterol, forhøjet triglycerid, samt for lavt HDL-kolesterol) øger risikoen for udvikling af hjerte-kar-sygdom. Diabetisk dyslipidæmi er en kombination af lavt HDL-kolesterol og forhøjet triglycerid samtidig med, at LDL-kolesterolet er ændret i retning af flere små, tætte partikler (VLDL), som har en skadelig effekt på karvæggen. Ændringerne kan forekomme, uden at total-kolesteroltallet er forhøjet, og lipid-delkomponenterne bør derfor altid måles, når der måles lipidstatus. Det aterogene LDL-kolesterol benyttes som primært behandlingsmål.

Hvad er de optimale behandlingsmål for lipider ved type 2-diabetes?

 

Behandlingsmål hos patienter uden klinisk hjerte-karsygdom:
LDL-kolesterol < 2,5 mmol/l *

Behandlingsmål hos højrisikopatienter (hjerte-kar-sygdom, mikroalbuminuri eller flere risikofaktorer, fx hypertension, rygning og arvelig disposition):
LDL-kolesterol < 1,8 mmol/l *

(* eller mindst en 50 % reduktion, hvis behandlingsmål ikke nås).

Opstart og titrering af statiner kan varetages af praksispersonale, se bilag 4 (www.dsam.dk).

 

Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) har I 2012 i deres behandlingsguidelines skærpet behandlingsmålet for LDL-kolesterol, således at det nu er sænket til 1,8 mmol/l for diabetespatienter med hjerte-kar-sygdom (se herover). Kan dette behandlingsmål ikke opnås, anbefaler DCS at forsøge at opnå en 50 % reduktion i LDL-kolesterol fra udgangspunktet. De intensiverede behandlingsmål svarer til nye behandlingsguidelines fra det Europæiske Kardiologiske Selskab fra 2011, som igen er en følge af den overvældende dokumentation for behandlingseffekt (62).

TABEL 4. Behandlingsalgoritme ved behandling af dyslipidæmi ved type 2-diabetes
1. trin: Generelt behandles med simvastatin 40 mg1

2. trin: Skift til mere potent statin overvejes, hvis behandlingsmålet ikke nås2.

Øgning af simvastatindosis til 80 mg giver kun beskeden øget effekt, men flere bivirkninger3.

Ved vedvarende svær hypertriglyceridæmi: Se 4.

1. Tåles statin ikke, må anden stofgruppe forsøges til behandling af diabetisk dyslipidæmi. Med hensyn til reduktion af den kardiovaskulære  risiko er der ikke evidens for, hvilket lægemiddel man bør anvende.

2. Patentet på Atorvastatin er udløbet maj 2012.

3. Herudover har det amerikanske FDA nyligt decideret frarådet brug af 80 mg. Simvastatin og anbefalet mindre døgndoser end 40 mg ved samtidig behandling med en række andre farmaka (herunder Amlodipin) grundet øget risiko for myopati.

4. Ved vedvarende svær hypertriglyceridæmi (triglycerid > 8-10 mmol/l) trods diæt, regulation af glukose og elimination af anden årsag, henvises til specialist (statin kan suppleres med fibrat (gemfibrozil), men kombinationsbehandlingen øger risikoen for rhabdomyolyse).


  

Hypertension

Hvad ved vi om hypertension og behandlingen heraf ved type 2-diabetes?

A Livsstilsændringer, der har gunstig effekt på blodtrykket:
  • moderat vægttab ved overvægt
  • varieret, fedtfattig kost med en høj andel af frugt og grøntsager
  • reduktion i saltindtagelsen (< 6 gram pr. dag).
A Behandling af hypertension ved type 2-diabetes nedsætter risikoen for:
  • død
  • hjerte-kar-sygdom (se dog herunder og næste side)
  • diabetiske nyrekomplikationer.
A Effekten af den blodtrykssænkede behandling afhænger i højere grad af selve blodtryksreduktionen end af, hvilket antihypertensivt middel der anvendes − men angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere og angiotensin II-receptor-blokker (antagonister) (ARB) er førstevalgspræparater (ligeværdige) pga. den nyrebeskyttende effekt.
A Patienter med:
  • type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdom
  • type 2-diabetes, hypertension og nyrepåvirkning (mikro- eller makroalbuminuri)
bør tilbydes behandling med ACE-hæmmer/ARB, også selv om blodtrykket er normalt.

 

WHO definerer hypertension som et blodtryk > 140/90 mmHg (63). Både det systoliske og diastoliske blodtryk har betydning for risikoen for hjerte-kar-sygdom og død – jo højere blodtryk, desto større risiko (64). Op mod 80 % af alle patienter med nydiagnosticeret type 2-diabetes har hypertension, oftest systolisk (34, 65).

Hypertension kan forsøges behandlet med livsstilsændringer i form af vægttab og kostomlægning ved overvægt samt ved reduceret saltindtagelse. Reduceret saltindtagelse er svær at praktisere, da kun ca. 20 % af det salt, vi indtager, er tilsat ved middagsbordet. Farmakologisk behandling er oftest nødvendig og nedsætter risikoen for hjerte-kar-sygdom og død (661b, 671b). Den relative risikoreduktion for apopleksi er proportional med blodtryksreduktionen, mens risikoreduktionen for iskæmisk hjertesygdom udviser en J-formet kurve med laveste punkt omkring et systolisk blodtryk på 126 mmHg. Effekten er større hos patienter med diabetes end hos patienter uden diabetes (681b, 691b). Se endvidere afsnittet om behandlingsstrategi side 41 og foretag en individuel vurdering. 

Da ACE-hæmmere og ARB har en beskyttende effekt på nyrerne, er disse førstevalgspræparater hos patienter med type 2-diabetes (681a, 691b, 701b).

Hos patienter med type 2-diabetes og samtidig hjerte-kar-sygdom eller nyrepåvirkning kan behandling med ACE-hæmmer/ARB reducere den kardiovaskulære risiko, uanset om patienten har hypertension eller ej.

Hvad er det optimale behandlingsmål ved hypertension hos patienter med type 2-diabetes?

A Det optimale blodtryk ved konsultation og hjemmemålinger for patienter med type 2-diabetes er et blodtryk < 130/80 mmHg.

Ved iskæmisk hjertesygdom uden hjerteinsufficiens er målet 130/80 mmHg.
Diagnostik og behandling kan med fordel understøttes af hjemme-BT-måling og/eller døgn-BT-måling.
Opstart og titrering af blodtrykssænkende behandling kan varetages af praksispersonale, se bilag 5 (www.dsam.dk).

Se tabel 5.

TABEL 5. Behandlingsalgoritme ved behandling af hypertension ved type 2-diabetes

1. trin: ACE-hæmmer 1,2,3.

2. og 3. trin: Er behandlingsmålet ikke opfyldt, vælges efterfølgende en calciumantagonist (amlodipin eller felodipin) og/eller et diuretikum (tiazid eller indapamid − ved nefropati vælges/skiftes til loop-diuretikum).

4. og 5. trin 4,5: Vælg imellem en betablokker (specielt indiceret efter myokardieinfarkt og ved atrieflimren), en alfa-betablokker, en aldosteron-antagonist (fx spironolakton) eller endnu en hæmmer af renin-angiotensin-systemet. Det vil sige dual-blokade med ACE-I, AT2 receptorantagonist (ARB) og/eller reninhæmmer. Ved de sidstnævnte følges nyrefunktion og kalium omhyggeligt.

6. trin: Efterfølgende kan moxonidin eller alfa-blokker forsøges.

1. Ved bivirkninger (specielt generende hoste) fra ACE-hæmmer kan skiftes tilskudsberettiget ARB.

2. Ved et systolisk blodtryk > 150 mmHg ved behandlingsstart i kombination med thiazid.

3. Alle patienter med forhøjet urin U-albumin/kreatinin ratio (mikro- og makroalbuminuri) målt ved gentagne undersøgelser (og hvor anden årsag kan udelukkes, fx urinvejsinfektion) behandles med ACE-I eller ARB uanset blodtrykket.

4. Behandling med mere end 3-4 lægemidler vil oftest være en endo- eller kardiologisk speciallægeopgave.

5. Ved angina pectoris anbefales betablokker og/eller calciumantagonist.

 

Ovenstående behandlingsalgoritme angiver generelle anbefalinger for valg af antihypertensive farmaka i behandlingen af hypertension hos patienter med type 2-diabetes. En gennemgang af litteraturen på området findes i rapporten Diabetes og hjertesygdom (70).


  

Hyperglykæmi

Hvad ved vi om hyperglykæmi og behandlingen heraf ved type 2-diabetes?

A Type 2-diabetes er oftest en progredierende sygdom og kræver derfor med tiden intensivering af den farmakologiske behandling for at fastholde et acceptabelt glykæmisk niveau.
B Behandling af type 2-diabetes med livsstilsændringer og blodsukkersænkende lægemidler kan mindske eller fjerne hyperglykæmirelaterede symptomer og dermed bedre patienternes velbefindende.
A Intensiv behandling af hyperglykæmi kan medvirke til at reducere risikoen for udvikling af mikrovaskulære komplikationer i øjne, nyrer og i nerver.
A Intensiv behandling af hyperglykæmi med Metformin nedsætter risikoen for hjerte-kar-sygdom og død.
Metformin-behandling pauseres, når der er øget risiko for akut nyresvigt, herunder ved gastroenteritis, diaré, dehydratio og infektionssygdomme. Nyresvigt kan føre til laktatacidose, som er en sjælden, men livstruende tilstand.
Den makro- og mikrovaskulære skade forårsaget af tidligere hyperglykæmi er irreversibelt. Nedregulering af hyperglykæmi kan forbygge yderligere skade.
Aggressiv nedregulering af hyperglykæmi øger antallet af hypoglykæmitilfælde og kan hos patienter med diabetes af længere varighed og bestående makrovaskulære komplikationer øge mortalitetsrisikoen.
  Da nedregulering af hyperglykæmi, afhængigt af konteksten, kan have positiv/negativ effekt på prognosen, er det nødvendigt at individualisere behandlingsmålet.

 

Et lavt glukoseniveau er centralt for at forebygge mikrovaskulære komplikationer, såsom diabetisk retinopati. Der er evidens for, at det er det opnåede gennemsnitlige glukoseniveau (målt ved HbA1c), der bestemmer risikoen, snarere end den anvendte behandling.

Betydningen af behandlingen af glukoseniveauet for udviklingen og progressionen af hjerte-kar-sygdom er mere uklar. En prospektiv opfølgning af en stor randomiseret undersøgelse giver holdepunkter for, at en tidlig og effektiv behandlingsindsats med lægemidler efter sygdomsdebut er af prognostisk betydning (711a, 721a). På den anden side er der ingen påviselig effekt af forsøg på en nær-normalisering af glukoseniveauet senere i sygdomsforløbet, og i visse tilfælde kan det endda øge patientens risiko (73-75).

Så selvom stigende niveau af HbA1c epidemiologisk set er associeret med risikoen for hjerte-kar-sygdom og død (14-15), medfører en behandlingsinduceret reduktion af HbA1c ikke et tilsvarende stort fald i risiko (76). Dog viser data, at en sænkning af HbA1c på 0,9 % (fra 7,5 til 6,6 %) var associeret med en 17 % reduktion i ikke-fatale myokardieinfarkter, en 15 % i alle coronary events og endelig en tendens til mindsket risiko for hjerneblødninger (ikke statistisk signifikant) (77).

Hvad er det optimale behandlingsmål ved hyperglykæmi?

A

De seneste års forskningsresultater taler for, at behandlingsmålet for glukoseniveauet (HbA1c) bør individualiseres. Følgende retningslinjer kan gives:

HbA1c < 48 mmol/mol (6,5 %)
Tilstræbes specielt i de første år efter diagnosen hos personer med relativt lave udgangsniveauer af HbA1c (HbA1c < 70 mmol/mol (8,5 %). Reduktion af hyperglykæmi medvirker til at forhale progressionen i vaskulære komplikationer og i denne sygdomsfase er risikoen for en negativ effekt på prognosen lille. En mindre gruppe af patienter kan dog livslangt opretholde dette behandlingsmål.

HbA1c < 53 mmol/mol (7,0 %)
Fastholdelse af en HbA1c < 48 mmol/mol (6,5 %) vil oftest blive tiltagende vanskelig i takt med sygdomsprogressionen, og der må da sættes individuelle realistisk opnåelige mål for behandlingen under hensyntagen til fordele og ulemper for den enkelte patient. Dette gælder specielt, når der anvendes medikamenter, hvor risikoen for hypoglykæmi øges. En gruppe af patienter kan livslangt opretholde dette behandlingsmål.

HbA1c < 58 mmol/mol (7,5 %)
Hos patienter med svingende glukose, tendens til hypoglykæmi, makrovaskulære komplikationer (herunder iskæmisk hjertesygdom), og lang varighed af diabetes (herunder sent diagnosticerede patienter med udgangsniveauer af HbA1c ≥ 70 mmol/mol (8,5 %)) frarådes aggressiv medikamentel behandling af hyperglykæmien med flere lægemidler.

HbA1c 58-75 mmol/mol (7,5-9,0 %)
Hos patienter, hvor det primære behandlingsmål er symptomfrihed, kan et HbA1c på 58-75 mmol/mol (7,5-9,0 %) være acceptabelt. Dette behandlingsmål er forbeholdt fåtallet.

 

Farmakologisk behandling bør som hovedregel påbegyndes hurtigt, efter diagnosen er stillet – og sideløbende med livsstilsintervention. Behandlingsstrategien er generelt at vise rettidig omhu og være proaktiv frem for at forsøge at revertere dysreguleret diabetes. Følgerne efter længere tids hyperglykæmi fjernes ikke med efterfølgende intensiv glukoseregulering (78). Se endvidere afsnittet om behandlingsstrategi side 26 og foretag en vurdering af den enkelte patient.

I den proaktive behandling er behandlingsmålet et HbA1c < 48 mmol/mol (6,5 %). Ved insulin-behandling bør behandlingsmålet ikke være strammere end HbA1c < 53 mmol/mol (7,0 %) af hensyn til risikoen for hypoglykæmi (73-75, 79).

Intensiv reduktion af HbA1c hos dysregulerede patienter med bestående makrovaskulære komplikationer er associeret med en risiko for øget mortalitet (75). Patienter med lang diabetesvarighed, hjerte-kar-sygdom eller andre organkomplikationer bør derfor tilbydes en forsigtig nedregulering af deres hyperglykæmi.

Et fald i HbA1c på mindre end 5 mmol/mol (0,5 %) efter 6 måneders forsøg bør føre til en revurdering af behandlingsindikationen med henblik på eventuel viderehenvisning til endokrinologisk ambulatorium.

Ved diabetesvarighed > 15 år er der ikke påvist prognoseforbedrende effekt af behandling for hyperglykæmi. For disse patienter, samt for patienter med forventet levetid < 5 år, bør behandlingsmålet være mindre ambitiøst – og hos enkelte blot symptomfrihed.

Samlet set taler de seneste års forskningsresultater entydigt for, at behandlingsmålet for glukoseniveauet (HbA1c) bør individualiseres (58). Den gunstige effekt af individualiseret behandling som koncept er ligeledes vist i en stor dansk randomiseret undersøgelse gennemført i almen praksis (34).

Hvornår og hvor hurtigt bør man intensivere behandlingen?

Behandlingen intensiveres, hvis HbA1c ved 2 konsekutive målinger er steget > 5 mmol/mol (0,5 %) over det individuelt fastsatte behandlingsmål.

Denne intensive behandlingsstrategi stiler mod at fastholde HbA1c-niveauet under 48-58 mmol/mol (6,5-7,5 %).

Hvis den glykæmiske regulation omvendt har været ringe gennem længere tid, bør man nærme sig behandlingsmålet over en længerevarende periode (6-12 måneder).

Denne mere forsigtige behandlingsstrategi gælder specielt patienter med lang diabetesvarighed, hjerte-kar-sygdom og komplikationer, hvor en intensiv strategi med flere lægemidler ofte vil øge risikoen for alvorlig hypoglykæmi, forværring af øjensygdom og muligvis øge dødeligheden.

Opstart og titrering af Metformin kan varetages af praksispersonale, se bilag 6, se www.dsam.dk

Hvilken farmakologisk behandling skal man vælge ved hyperglykæmi?


Som det fremgår af tabel 6, er grundprincippet i valg af både farmaka og behandlingsmål − i endnu højere grad end tidligere − en lægefaglig vurdering af den enkelte patient og dennes diabetes, sammenholdt med fordele og ulemper ved de enkelte farmaka.

Behandlingsalgoritmen ved behandling af hyperglykæmi ved type 2-diabetes fremgår af tabel 6, side 47. På baggrund af den foreliggende viden er det aktuelt ikke muligt at forsimple disse valg yderligere end gjort her. Insulin er beskrevet i en selvstændig klinisk vejledning, Insulinbehandling af patienter med type 2-diabetes, som også omfatter vejledning om hjemme-blodsukker-monitorering og hypoglykæmi.

UKPDS og 10-års-opfølgningsundersøgelsen (80) samt en række observationsstudier (81-84) har samstemmende vist, at Metformin er ledsaget af en kardiovaskulær risikoreduktion. Hertil kommer, at Metformin forsinker udviklingen af diabetes hos personer med nedsat glukosetolerance (85). Metformin er derfor aktuelt det naturlige førstevalg af lægemiddel ved type 2-diabetes.



Modsat Metformin som førstevalg er det blevet tiltagende vanskeligt at argumentere for sulfonylurinstof som det logiske 2. valg eller som alternativ, hvis Metformin ikke tåles. De nye behandlingsprincipper med gunstige virknings- og bivirkningsprofiler (DPP-4-hæmmere og GLP-1 analoger) gør, at man ud fra den foreliggende evidens ikke entydigt kan pege på et logisk 2. og eventuelt 3. valg af lægemiddel. Erfaringsgrundlaget for anvendelse af de nye lægemidler er beskedent. Beslutningen om 2. og eventuelt 3. valg af lægemiddel hviler samlet set på en afvejning af nedenstående faktorer hos den enkelte patient, den enkelte læges kompetencer, lægemidlernes egenskaber, erfaringsgrundlag og pris, se også tabel 4, side 49.

Insulinbehandling kan – ud fra en lignende opvejning – være 2. valg på lige fod med SU, DPP-4- hæmmer og GLP-1, og vil i mange tilfælde være det naturlige valg ved behov for en intensivering af behandlingen.

TABEL 6. Behandlingsalgoritme af hyperglykæmi ved type 2-diabetes
     Debut - 1. valg 
Metformin 1
Undtagelser:
  1. Metformin tåles ikke 2: Gå til 2. valg, hvis behandlingsmål ikke kan opnås ved livsstilsændring.
  2. Svær hyperglykæmi med symptomer 3 og/eller akutte tilstande 4: Start insulinbehandling. Skift til eller suppler med Metformin, når tilstanden er stabiliseret.
  3. Nedsat nyrefundkion 5: Vælg insulin, evt. DPP-4-hæmmer, sulfonylurinstof med kort halveringstid, eller pioglitazon under kontrol af nyrefunktion.
     2. Valg 6,7
  Tabletbehandling   Injektionsbehandling I særlige tilfælde 

DPP-4-hæmmer8
Undgå ved svært nedsat nyrefunktion. Erfaringsgrundlaget ved langtidsbehandling er begrænset.

Sulfonylurinstof (SU)9/ repaglinid10
Undgå ved/hos: øget risiko for hypoglykæmi, alkoholmisbrug, ældre eneboende, erhvervschauffører, stilladsarbejdere, svært nedsat nyrefunktion.

GLP-1 11
Til patienter, hvor et vægttab er centralt i behandlingen. Erfaringsgrundlaget er begrænset. Behandlingen skal gives ubkutant.

Insulin
Altid behandlingen ved svær hyperglykæmi og kan bruges som 2. valg. Behandlingsmålet bør dog primært søges opnået med anden behandling ved svær overvægt, øget risiko for hypoglykæmi, alkoholmisbrug, ældre eneboende, erhvervschauffører, stilladsarbejdere og lignende.

Pioglitazon 12
Til patienter med svær insulinresistens. Undgå ved: Hjerteinsufficiens, osteoporose, svært nedsat nyrefunktion, leverinsufficiens.

 
     Intensiveret  behandling 6 

Insulin
Insulin er det naturlige valg ved behov for intensivering:
1. Fortsæt Metformin og tillæg insulin13.
2. Intensiver igangværende insulinbehandling13.
3. Hos udvalgte patienter: Metformin + insulin + DPP-4 eller Metformin + insulin + GLP-114 (specialistopgave).

Andre kombinationsmuligheder
(maks. 3 lægemidler, specialistopgave):
1. Metformin + DPP-4/ GLP-1 + sulfonylurinstof.
2. Metformin + sulfonylurinstof + ploglitazon.
3. DPP-4/GLP-1 + sulfonylurinstof + ploglitazon.
4. Acarbose kan indgå i stedet for én af de øvrige i kombinationerne.

1. Metformin påbegyndes som hovedregel inden for 0-3 måneder, efter en sikker diagnose er stillet. Behandlingen iværksættes sideløbende med livsstilsintervention. Se dog afsnittet om behandlingsstrategi side 26, og foretag en individuel vurdering.
NB. Metformin-behandling pauseres, når der er øget risiko for akut nyresvigt, herunder ved gastroenteritis, diaré, dehydratio og infektionssygdomme. Nyresvigt kan føre til laktatacidose, som er en sjælden, men livstruende tilstand.

2. Gastrointestinale bivirkninger ved Metformin kan skyldes for hurtig dosisøgning.

3. Svær hyperglykæmi med symptomer: a: Start insulinbehandling. b: Tilføj Metformin, når diagnosen er verificeret og behandlingen stabiliseret.

 

4. Akutte tilstande med manglende fødeindtagelse og/eller potentiel ustabil hæmodynamik og/eller nyrefunktion: Hyperglykæmien behandles med hurtigtvirkende insulin, indtil tilstanden er stabil.

5. Absolut kontraindikation hvis eGFR < 30 ml/min, forsigtighed (dosishalvering og regelmæssig kontrol af nyrefunktion) ved eGFR 30-60 ml/min.

6. Utilfredsstillende behandlingseffekt: HbA1c > 5 mmol/mol (0,5 %) højere end det individuelt fastlagte behandlingsmål efter behandling i 3-6 måneder. Vedvarende HbA1c > 58-75 mmol/mol (7,5-9,0 %) efter 6 måneder: Medmindre målet kun er symptomfrihed, bør insulinbehandling overvejes. Ved HbA1c > 75 mmol/mol (9 %) efter 6 måneder bør insulin altid overvejes.

7. Ingen entydigt evidensbaseret præference. Egenskaber hos patienten og ved lægemidlet inklusive erfaringsgrundlag og pris er afgørende for valg.

8. DPP-4-hæmmer: Ingen præference ved valg af lægemiddel.

9. Sulfonylurinstof (SU): Gliclazid eller glimepirid bør foretrækkes.

10. Kort effekt og halveringstid, specielt egnet til postprandiel hyperglykæmi.

11. Til subkutan injektion 1 (liraglutid) eller 2 gange (exanatid) dagligt. Dyr behandling.

12. Pioglitazon kan anvendes i særlige tilfælde ved svær insulinresistens og kan overvejes ved verificeret nonalkoholisk steatohepatitis (NASH). Specialistbehandling.

13. Se afsnit om insulinbehandling.

14. Insulin + GLP-1: Endnu ikke rekommanderet behandling, som undersøges i øjeblikket. Anvendes dog allerede i hospitalsregi til udvalgte patienter og bør være en endokrinologisk speciallægeopgave.

 

  

Hvilke faktorer har betydning for valg af antihyperglykæmisk farmaka?

Ud over den glukosesænkende effekt har en række faktorer betydning for valget
af lægemiddel ved type 2-diabetes. Det drejer sig om:
  • faktorer hos den enkelte patient
  • virkningsmekanismer og egenskaber ved de tilgængelige lægemidler.
Dette er uddybet herunder.

 

Faktorer hos patienten

  • Tvivl om diagnosen: Ung alder, svær hyperglykæmi med symptomer og undervægtig patient giver mistanke om type 1-diabetes (mål eventuelt C-peptid og GAD-antistoffer), arvelig diabetesform − MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) (henvis til genetisk undersøgelse) eller sekundær diabetes (anamnestisk pancreatitis m.m.).
      
  • Høj biologisk alder og komorbiditet: Øget risiko for hypoglykæmi. Særlig opmærksomhed på nyrefunktionsnedsættelse og hjerteinsufficiens: Individuelle behandlingsmål og -algoritme under hensyntagen til risikoen for bivirkninger ved behandling opvejet over for risikoen for udvikling af komplikationer.
      
  • Svær overvægt og/eller abdominal fedme med potentielt svær insulinresistens: Vægtstigning og væskeretention under behandlingen er uhensigtsmæssig, undgå derfor sulfonylurinstoffer (SU) og insulin.
      
  • Erhverv og økonomi: Patientens erhverv og økonomiske formående vil i mange tilfælde være afgørende for valg af behandlingsstrategi. Erhvervsmæssigt har insulinbehandling direkte konsekvenser for ansatte med ansvar for sikkerhed og persontransport (politibetjent, erhvervsdykker, søfarende, pilot, job ved jernbanen, erhvervschauffører, ambulancefører, kranfører) og i de fleste af disse erhverv tillades tabletbehandling heller ikke, især ikke SU; se Diabetesforeningens hjemmeside (85). GLP-1-analoger sidestilles med perorale antidiabetika.
      
  • Komplians: Komplians til behandlingen afhænger af en række faktorer hos patienten, evt. støtteperson og det sundhedsfaglige behandlerteam.
      

Egenskaber ved de enkelte lægemidler

De forskellige lægemidlers effekt på hyperglykæmien, ledsagende virkninger på vægt og risikofaktorer samt potentielle bivirkninger fremgår af tabel 7. Referencer fremgår af (57). 

TABEL 7. Valg af farmakologisk behandling ved type 2-diabetes.
Egenskaber ved de forskellige lægemidler
  Metformin DPP-4 SU GLP-1
(+repaglinid)
Insulin Pioglitazon Acarbose
Effekt på glukoseniveau +++ ++ +++* +++ ++++ +++ ++
Reduktion af mortalitet og kardiovaskulær risiko Ja Data afventes Nej Data afventes Nej Mulig effekt Mulig effekt
Effekt på risikofaktorer Lidt på lipider ? Nej Blodtryk Nej Blodtryk og lipider Blodtryk og lipider
Vægt Neutral Neutral Op Ned Op Op Ned
Risiko for hypoglykæmi Nej Nej Ja Nej Ja Nej Nej
Andre bivirkninger Gastro-intestinale Nej Nej Gastro-intestinale Nej Fordoblet frakturrisiko
Væskeretention
Gastro-intestinale
Pris for maksimal døgndosis Lav Høj Lav** Høj til meget høj Moderat til høj Høj  Moderat 

 

  • Metformin er det eneste lægemiddel, som har en veldokumenteret gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko. Metformin-behandling pauseres, når der er øget risiko for akut nyresvigt, herunder gastroenteritis, diaré, dehydratio og infektionssygdomme. Nyresvigt kan føre til laktatacidose, som er en sjælden, men livstruende tilstand (87).
      
  • Sulfonylurinstofferne er vist at reducere udviklingen af retinopati, men er (fraset Gliclazid) i forhold til Metformin associeret med en øget kardiovaskulær risiko i større epidemiologiske undersøgelser. Et enkelt prospektivt studie har dog ikke vist forskel i risiko mellem Metformin og Glibenclamid.
      
  • DPP-4-hæmmere og GLP-1-analoger: Viden om de nyeste lægemidler er foreløbig mangelfuld.
     
  • Pioglitazonen skal undgås ved hjerteinsufficiens eller risiko for dette. Pioglitazon reserveres til patienter med svær insulinresistens.
     
  • Acarbose anvendes kun i beskedent omfang i Danmark på grund af begrænset effekt på hyperglykæmien og hyppige bivirkninger.

Sammenhængen mellem alvorlig hypoglykæmi og mortalitet giver anledning til forsigtighed og individuelle behandlingsmål ved anvendelse af SU og insulin til visse kategorier af patienter, se “Faktorer hos patienten”. Der er påvist en øget risiko for hypoglykæmi under behandling med SU (især glibenclamid), og den aktuelle incidens i Danmark bør undersøges nærmere.

Effekten på hyperglykæmien aftager hurtigere under behandling med SU sammenlignet med Metformin og glitazon, mens DPP-4-hæmmernes og GLP-1-analogernes betydning i den sammenhæng er uafklaret.

Aktuelt er der stor fokus på associationen mellem de forskellige lægemidler og visse cancersygdomme. Det debatteres, om Metformin beskytter imod cancer, eller om SU og insulin øger risikoen.

 

Insulin (se særskilt vejledning)

Insulin er som tidligere anført beskrevet i en selvstændig klinisk vejledning, Insulinbehandling af patienter med type 2 diabetes, som også omfatter vejledning om hjemme-blodsukker-monitorering og hypoglykæmi.

Antitrombotisk behandling

Hvad er anbefalingerne for antitrombotisk behandling ved type 2-diabetes?

A Patienter med type 2-diabetes uden kendt hjerte-kar-sygdom: Acetylsalicylsyre 75 mg dagligt har en lille, forebyggende effekt på blodprop i hjertet, men ingen effekt på dødelighed. Risikoen for gastrointestinale gener, fx mavesår, er øget.
Der er ikke evidens for primær profylakse til alle type 2-diabetes-patienter. Patienter med høj risiko for hjerte-kar-sygdom (mikroalbuminuri eller flere risikofaktorer som hypertension, rygning og arvelig disposition) kan eventuelt tilbydes acetylsalicylsyre som primær profylakse afhængigt af en samlet risikovurdering, og under hensyntagen til den øgede risiko for gastrointestinale gener.
A Patienter med type 2-diabetes med kendt hjerte-kar-sygdom: En dosis acetylsalicylsyre på 75 mg dagligt reducerer risikoen for blodprop i hjertet med ca. 25 %.
Patienter med type 2-diabetes og dokumenteret hjerte-kar-sygdom bør tilbydes forebyggende behandling med hjertemagnyl dagligt, såfremt der ikke er kontraindikationer. Clopidogrel kan anvendes som alternativ, hvis ASA ikke tåles.

 
Acetylsalicylsyre 75 mg dagligt har en forebyggende effekt på hjerte-kar-sygdom (891a, 901b). Effekten er noget større hos patienter med hjerte-kar-sygdom end hos patienter uden tidligere hjerte-kar-sygdom. Det anbefales derfor, at patienter med type 2-diabetes og dokumenteret hjerte-kar-sygdom sættes i forebyggende behandling med acetylsalicylsyre. For patienter uden dokumenteret hjerte-kar-sygdom er det uafklaret, hvilke og hvor mange øvrige kardiovaskulære risikofaktorer, der skal være til stede, før acetylsalicylsyre har en forebyggende effekt.

Mikroalbuminuri

Hvorfor undersøge for mikroalbuminuri?

B Forekomst af mikroalbumiuri er en væsentlig prognostisk faktor for udviklingen af:
  • kardiovaskulær sygdom
  • diabetisk nefropati, retinopati og neuropati.

 

Hvad er de diagnostiske kriterier for mikroalbuminuri?

 
  U-albumin/
kreatinin ratio
Døgnurin Spoturin
Normal albuminudskillelse < 30 mg/g < 30 mg/døgn < 20 mg/l
Mikroalbuminuri 30-299 mg/g 30-299 mg/døgn 20-199 mg/l
Klinisk proteinuri (makroalbuminuri) > 300 mg/g > 300 mg/døgn > 200 mg/l

 Fra 2009-rapport om nyrefunktionsundersøgelse, DSKB og Dansk Netrologisk Selskab

  • For at stille diagnosen mikroalbuminuri kræves mindst 2 forhøjede værdier taget med 1 til 8 ugers interval.
  • Albuminudskillelsen i urinen bør bestemmes som et albumin/kreatinin ratio i morgenurin.
  • Kan en morgenurinprøve ikke opnås, kan en urinprøve taget på et tilfældigt tidspunkt, fx i forbindelse med ambulant kontrol, anvendes til screening.
Ved påvisning af mikroalbuminuri kontrolleres for eventuelle fejlkilder, såsom:
  • stor fysisk aktivitet
  • urinvejsinfektioner
  • feber
  • hjerteinsufficiens
  • urologisk sygdom.


 
 

Hvordan behandles patienter, hvor der er konstateret mikroalbuminuri?

A Der opstartes behandling med ACE-hæmmer eller ARB uanset blodtryksniveau. Det tilstræbes (under kontrol af elektrolytter og P-kreatinin), at dosis øges til standard maksimale doser.
A Den antihypertensive behandling intensiveres. Målet for behandlingen er et BT ≤ 130/80 mmHg og stabilisering af mikroalbuminurien.
A Blodsukkerregulationen optimeres, så HbA1c er så tæt på normalområdet som muligt.
Herudover bør behandling med statin og hjertemagnyl initieres, da mikroalbuminuri er en indikator for øget risiko for hjerte-kar-sygdom.
  Patienter med mikroalbuminuri bør undersøges for progression af diabetisk nyresygdom i starten med måneders interval (dvs. ved hvert besøg) siden mindst en gang året med måling af U-albumin/kreatinin ratio, elektrolytter og P-kreatinin.
 
Patienter med mikroalbuminuri, der progredierer til makroalbuminuri trods behandling med ACE-hæmmer eller ARB, henvises til endokrinologisk speciallæge/nefrolog.


Ca. 33 % af alle patienter med type 2-diabetes får mikroalbuminuri (912b). Tilstedeværelsen af mikroalbuminuri indikerer øget risiko for død af hjerte-kar-sygdom (922b) og udviklingen af diabetisk nefropati, retinopat og neuropati (91).

Både udvikling og progression af mikroalbuminuri kan forebygges gennem en tidlig og aggressiv behandling af hyperglykæmi og hypertension hos patienter med type 2-diabetes. Aggressiv behandling af hypertension nedsætter både progressionen af albuminuri og dødeligheden af hjerte-kar-sygdom. Målet for den antihypertensive behandling ved mikroalbuminuri er ≤ 130/80 og ved makroalbuminuri ≤ 125/75 mmHg. Både ACE-hæmmere og angiotensin II-receptor-antagonister har en gunstig effekt på nyrefunktionen ud over den effekt, som kan tilskrives den blodtryksreducerende effekt (931a).

Se endvidere afsnittet diabetisk nefropati, side 56.