Dansk Endokrinologisk Selskab (DES), DSAM og Institut for Rationel Farmakoterapi (IRF) har i 2011 udgivet fælles nationale anbefalinger om farmakologisk behandling af patienter med type 2-diabetes (57), og nedenstående anbefalinger er i overensstemmelse hermed. De europæiske (EASD) og amerikanske (ADA) diabetesselskaber udsendte i februar 2012 deres fælles bud på tolkning af eksisterende viden (58), som ligeledes er i fuld overensstemmelse med nedenstående anbefalinger. Området er dog i rivende udvikling, og løbende opdatering af anbefalingerne vil derfor være påkrævet. Illustrativt har Dansk Cardiologisk Selskab på deres årsmøde i januar 2012 skærpet behandlingsguidelines for LDL-kolsterol, se side 39. Nyeste version af de fælles nationale anbefalinger fra DES, DSAM og IRF findes på DSAM’s hjemmeside.

Den farmakologiske behandlingsstrategi er generelt, at det er lettere og mere hensigtsmæssigt at udvise rettidig omhu og være proaktiv end at forsøge at revertere dysreguleret diabetes. Denne behandlingsstrategi er ensbetydende med, at flertallet af type 2-diabetes-patienter bør tilbydes en intensiv polyfarmakologisk behandling.

Risikofaktorerne præsenteres i rækkefølgen dyslipidæmi, hypertension, hyperglykæmi og antitrombotisk behandling, som illustrerer deres betydning i forebyggelse af diabetesrelaterede komplikationer. Albuminuri − som nærmere er en markør for karskade end en diabetisk komplikation − er medtaget i dette afsnit, fordi den kræver fokus og handling allerede fra diagnosetidspunktet.

Prioriteringen af behandlingsindsatsen hos den enkelte patient er altid individuelt betinget under hensyntagen til en samlet vurdering af patienten og dennes ønsker.

Det anbefales at tænke på såvel patientens som samfundets økonomi: Indled derfor med det billigste medikament. Generelt vælges det billigste, når to præparater er terapeutisk og bivirkningsmæssigt ens. Nyeste opdaterede viden om anbefalet lægemiddel afhængigt af dokumenteret effekt og pris findes på www.irf.dk.

En reduktion af blodets lipidindhold nedsætter risikoen for hjerte-kar-sygdom (59^1b, 60^1b, 61). For hver reduktion i LDL-kolesterol med 1.0 mmol/l nedsætter man risikoen for både kardiovaskulær morbiditet og mortalitet med 22 % (62^1a). Diabetisk dyslipidæmi kan forsøges behandlet med livsstilsændringer i form af vægttab ved overvægt, øget fysisk aktivitet, optimering af den glykæmiske regulation og en udskiftning af kostens mættede fedt med umættet fedt eller kulhydrat (62^1a). Opnår man ikke tilstrækkelig effekt ved livsstilsændringer efter 3 måneder, kan dyslipidæmien behandles farmakologisk, typisk med et statin. Behandlingen begyndes dog typisk med fibrat, hvis hypertriglyceridæmien er dominerende og ikke er udløst af et stort alkoholforbrug. Se endvidere afsnittet om behandlingsstrategi side 26 og foretag en individuel vurdering.

Både et forhøjet lipidindhold og en forkert sammensætning af lipiderne i blodet (forhøjet LDL-kolesterol, forhøjet triglycerid, samt for lavt HDL-kolesterol) øger risikoen for udvikling af hjerte-kar-sygdom. Diabetisk dyslipidæmi er en kombination af lavt HDL-kolesterol og forhøjet triglycerid samtidig med, at LDL-kolesterolet er ændret i retning af flere små, tætte partikler (VLDL), som har en skadelig effekt på karvæggen. Ændringerne kan forekomme, uden at total-kolesteroltallet er forhøjet, og lipid-delkomponenterne bør derfor altid måles, når der måles lipidstatus. Det aterogene LDL-kolesterol benyttes som primært behandlingsmål.

Dansk Cardiologisk Selskab (DCS) har I 2012 i deres behandlingsguidelines skærpet behandlingsmålet for LDL-kolesterol, således at det nu er sænket til 1,8 mmol/l for diabetespatienter med hjerte-kar-sygdom (se herover). Kan dette behandlingsmål ikke opnås, anbefaler DCS at forsøge at opnå en 50 % reduktion i LDL-kolesterol fra udgangspunktet. De intensiverede behandlingsmål svarer til nye behandlingsguidelines fra det Europæiske Kardiologiske Selskab fra 2011, som igen er en følge af den overvældende dokumentation for behandlingseffekt (62).

WHO definerer hypertension som et blodtryk > 140/90 mmHg (63). Både det systoliske og diastoliske blodtryk har betydning for risikoen for hjerte-kar-sygdom og død – jo højere blodtryk, desto større risiko (64). Op mod 80 % af alle patienter med nydiagnosticeret type 2-diabetes har hypertension, oftest systolisk (34, 65).

Hypertension kan forsøges behandlet med livsstilsændringer i form af vægttab og kostomlægning ved overvægt samt ved reduceret saltindtagelse. Reduceret saltindtagelse er svær at praktisere, da kun ca. 20 % af det salt, vi indtager, er tilsat ved middagsbordet. Farmakologisk behandling er oftest nødvendig og nedsætter risikoen for hjerte-kar-sygdom og død (661b, 671b). Den relative risikoreduktion for apopleksi er proportional med blodtryksreduktionen, mens risikoreduktionen for iskæmisk hjertesygdom udviser en J-formet kurve med laveste punkt omkring et systolisk blodtryk på 126 mmHg. Effekten er større hos patienter med diabetes end hos patienter uden diabetes (681b, 691b). Se endvidere afsnittet om behandlingsstrategi side 41 og foretag en individuel vurdering. 

Da ACE-hæmmere og ARB har en beskyttende effekt på nyrerne, er disse førstevalgspræparater hos patienter med type 2-diabetes (681a, 691b, 701b).

Hos patienter med type 2-diabetes og samtidig hjerte-kar-sygdom eller nyrepåvirkning kan behandling med ACE-hæmmer/ARB reducere den kardiovaskulære risiko, uanset om patienten har hypertension eller ej.

Se tabel 5.

Ovenstående behandlingsalgoritme angiver generelle anbefalinger for valg af antihypertensive farmaka i behandlingen af hypertension hos patienter med type 2-diabetes. En gennemgang af litteraturen på området findes i rapporten Diabetes og hjertesygdom (70).

Et lavt glukoseniveau er centralt for at forebygge mikrovaskulære komplikationer, såsom diabetisk retinopati. Der er evidens for, at det er det opnåede gennemsnitlige glukoseniveau (målt ved HbA1c), der bestemmer risikoen, snarere end den anvendte behandling.

Betydningen af behandlingen af glukoseniveauet for udviklingen og progressionen af hjerte-kar-sygdom er mere uklar. En prospektiv opfølgning af en stor randomiseret undersøgelse giver holdepunkter for, at en tidlig og effektiv behandlingsindsats med lægemidler efter sygdomsdebut er af prognostisk betydning (711a, 721a). På den anden side er der ingen påviselig effekt af forsøg på en nær-normalisering af glukoseniveauet senere i sygdomsforløbet, og i visse tilfælde kan det endda øge patientens risiko (73-75).

Så selvom stigende niveau af HbA1c epidemiologisk set er associeret med risikoen for hjerte-kar-sygdom og død (14-15), medfører en behandlingsinduceret reduktion af HbA1c ikke et tilsvarende stort fald i risiko (76). Dog viser data, at en sænkning af HbA1c på 0,9 % (fra 7,5 til 6,6 %) var associeret med en 17 % reduktion i ikke-fatale myokardieinfarkter, en 15 % i alle coronary events og endelig en tendens til mindsket risiko for hjerneblødninger (ikke statistisk signifikant) (77).

Farmakologisk behandling bør som hovedregel påbegyndes hurtigt, efter diagnosen er stillet – og sideløbende med livsstilsintervention. Behandlingsstrategien er generelt at vise rettidig omhu og være proaktiv frem for at forsøge at revertere dysreguleret diabetes. Følgerne efter længere tids hyperglykæmi fjernes ikke med efterfølgende intensiv glukoseregulering (78). Se endvidere afsnittet om behandlingsstrategi side 26 og foretag en vurdering af den enkelte patient.

I den proaktive behandling er behandlingsmålet et HbA1c < 48 mmol/mol (6,5 %). Ved insulin-behandling bør behandlingsmålet ikke være strammere end HbA1c < 53 mmol/mol (7,0 %) af hensyn til risikoen for hypoglykæmi (73-75, 79).

Intensiv reduktion af HbA1c hos dysregulerede patienter med bestående makrovaskulære komplikationer er associeret med en risiko for øget mortalitet (75). Patienter med lang diabetesvarighed, hjerte-kar-sygdom eller andre organkomplikationer bør derfor tilbydes en forsigtig nedregulering af deres hyperglykæmi.

Et fald i HbA1c på mindre end 5 mmol/mol (0,5 %) efter 6 måneders forsøg bør føre til en revurdering af behandlingsindikationen med henblik på eventuel viderehenvisning til endokrinologisk ambulatorium.

Ved diabetesvarighed > 15 år er der ikke påvist prognoseforbedrende effekt af behandling for hyperglykæmi. For disse patienter, samt for patienter med forventet levetid < 5 år, bør behandlingsmålet være mindre ambitiøst – og hos enkelte blot symptomfrihed.

Samlet set taler de seneste års forskningsresultater entydigt for, at behandlingsmålet for glukoseniveauet (HbA1c) bør individualiseres (58). Den gunstige effekt af individualiseret behandling som koncept er ligeledes vist i en stor dansk randomiseret undersøgelse gennemført i almen praksis (34).

Som det fremgår af tabel 6, er grundprincippet i valg af både farmaka og behandlingsmål − i endnu højere grad end tidligere − en lægefaglig vurdering af den enkelte patient og dennes diabetes, sammenholdt med fordele og ulemper ved de enkelte farmaka.

Behandlingsalgoritmen ved behandling af hyperglykæmi ved type 2-diabetes fremgår af tabel 6, side 47. På baggrund af den foreliggende viden er det aktuelt ikke muligt at forsimple disse valg yderligere end gjort her. Insulin er beskrevet i en selvstændig klinisk vejledning, Insulinbehandling af patienter med type 2-diabetes, som også omfatter vejledning om hjemme-blodsukker-monitorering og hypoglykæmi.

UKPDS og 10-års-opfølgningsundersøgelsen (80) samt en række observationsstudier (81-84) har samstemmende vist, at Metformin er ledsaget af en kardiovaskulær risikoreduktion. Hertil kommer, at Metformin forsinker udviklingen af diabetes hos personer med nedsat glukosetolerance (85). Metformin er derfor aktuelt det naturlige førstevalg af lægemiddel ved type 2-diabetes.

Modsat Metformin som førstevalg er det blevet tiltagende vanskeligt at argumentere for sulfonylurinstof som det logiske 2. valg eller som alternativ, hvis Metformin ikke tåles. De nye behandlingsprincipper med gunstige virknings- og bivirkningsprofiler (DPP-4-hæmmere og GLP-1 analoger) gør, at man ud fra den foreliggende evidens ikke entydigt kan pege på et logisk 2. og eventuelt 3. valg af lægemiddel. Erfaringsgrundlaget for anvendelse af de nye lægemidler er beskedent. Beslutningen om 2. og eventuelt 3. valg af lægemiddel hviler samlet set på en afvejning af nedenstående faktorer hos den enkelte patient, den enkelte læges kompetencer, lægemidlernes egenskaber, erfaringsgrundlag og pris, se også tabel 4, side 49.

Insulinbehandling kan – ud fra en lignende opvejning – være 2. valg på lige fod med SU, DPP-4- hæmmer og GLP-1, og vil i mange tilfælde være det naturlige valg ved behov for en intensivering af behandlingen.

• Tvivl om diagnosen: Ung alder, svær hyperglykæmi med symptomer og undervægtig patient giver mistanke om type 1-diabetes (mål eventuelt C-peptid og GAD-antistoffer), arvelig diabetesform − MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) (henvis til genetisk undersøgelse) eller sekundær diabetes (anamnestisk pancreatitis m.m.).
    
• Høj biologisk alder og komorbiditet: Øget risiko for hypoglykæmi. Særlig opmærksomhed på nyrefunktionsnedsættelse og hjerteinsufficiens: Individuelle behandlingsmål og -algoritme under hensyntagen til risikoen for bivirkninger ved behandling opvejet over for risikoen for udvikling af komplikationer.
    
• Svær overvægt og/eller abdominal fedme med potentielt svær insulinresistens: Vægtstigning og væskeretention under behandlingen er uhensigtsmæssig, undgå derfor sulfonylurinstoffer (SU) og insulin.
    
• Erhverv og økonomi: Patientens erhverv og økonomiske formående vil i mange tilfælde være afgørende for valg af behandlingsstrategi. Erhvervsmæssigt har insulinbehandling direkte konsekvenser for ansatte med ansvar for sikkerhed og persontransport (politibetjent, erhvervsdykker, søfarende, pilot, job ved jernbanen, erhvervschauffører, ambulancefører, kranfører) og i de fleste af disse erhverv tillades tabletbehandling heller ikke, især ikke SU; se Diabetesforeningens hjemmeside (85). GLP-1-analoger sidestilles med perorale antidiabetika.
    
• Komplians: Komplians til behandlingen afhænger af en række faktorer hos patienten, evt. støtteperson og det sundhedsfaglige behandlerteam.
    

De forskellige lægemidlers effekt på hyperglykæmien, ledsagende virkninger på vægt og risikofaktorer samt potentielle bivirkninger fremgår af tabel 7. Referencer fremgår af (57). 

• Metformin er det eneste lægemiddel, som har en veldokumenteret gunstig effekt på den kardiovaskulære risiko. Metformin-behandling pauseres, når der er øget risiko for akut nyresvigt, herunder gastroenteritis, diaré, dehydratio og infektionssygdomme. Nyresvigt kan føre til laktatacidose, som er en sjælden, men livstruende tilstand (87).
    
• Sulfonylurinstofferne er vist at reducere udviklingen af retinopati, men er (fraset Gliclazid) i forhold til Metformin associeret med en øget kardiovaskulær risiko i større epidemiologiske undersøgelser. Et enkelt prospektivt studie har dog ikke vist forskel i risiko mellem Metformin og Glibenclamid.
    
• DPP-4-hæmmere og GLP-1-analoger: Viden om de nyeste lægemidler er foreløbig mangelfuld.
   
• Pioglitazonen skal undgås ved hjerteinsufficiens eller risiko for dette. Pioglitazon reserveres til patienter med svær insulinresistens.
   
• Acarbose anvendes kun i beskedent omfang i Danmark på grund af begrænset effekt på hyperglykæmien og hyppige bivirkninger.

Sammenhængen mellem alvorlig hypoglykæmi og mortalitet giver anledning til forsigtighed og individuelle behandlingsmål ved anvendelse af SU og insulin til visse kategorier af patienter, se “Faktorer hos patienten”. Der er påvist en øget risiko for hypoglykæmi under behandling med SU (især glibenclamid), og den aktuelle incidens i Danmark bør undersøges nærmere.

Effekten på hyperglykæmien aftager hurtigere under behandling med SU sammenlignet med Metformin og glitazon, mens DPP-4-hæmmernes og GLP-1-analogernes betydning i den sammenhæng er uafklaret.

Aktuelt er der stor fokus på associationen mellem de forskellige lægemidler og visse cancersygdomme. Det debatteres, om Metformin beskytter imod cancer, eller om SU og insulin øger risikoen.

Insulin er som tidligere anført beskrevet i en selvstændig klinisk vejledning, Insulinbehandling af patienter med type 2 diabetes, som også omfatter vejledning om hjemme-blodsukker-monitorering og hypoglykæmi.

 
Acetylsalicylsyre 75 mg dagligt har en forebyggende effekt på hjerte-kar-sygdom (891a, 901b). Effekten er noget større hos patienter med hjerte-kar-sygdom end hos patienter uden tidligere hjerte-kar-sygdom. Det anbefales derfor, at patienter med type 2-diabetes og dokumenteret hjerte-kar-sygdom sættes i forebyggende behandling med acetylsalicylsyre. For patienter uden dokumenteret hjerte-kar-sygdom er det uafklaret, hvilke og hvor mange øvrige kardiovaskulære risikofaktorer, der skal være til stede, før acetylsalicylsyre har en forebyggende effekt.

Ca. 33 % af alle patienter med type 2-diabetes får mikroalbuminuri (912b). Tilstedeværelsen af mikroalbuminuri indikerer øget risiko for død af hjerte-kar-sygdom (922b) og udviklingen af diabetisk nefropati, retinopat og neuropati (91).

Både udvikling og progression af mikroalbuminuri kan forebygges gennem en tidlig og aggressiv behandling af hyperglykæmi og hypertension hos patienter med type 2-diabetes. Aggressiv behandling af hypertension nedsætter både progressionen af albuminuri og dødeligheden af hjerte-kar-sygdom. Målet for den antihypertensive behandling ved mikroalbuminuri er ≤ 130/80 og ved makroalbuminuri ≤ 125/75 mmHg. Både ACE-hæmmere og angiotensin II-receptor-antagonister har en gunstig effekt på nyrefunktionen ud over den effekt, som kan tilskrives den blodtryksreducerende effekt (931a).

Se endvidere afsnittet diabetisk nefropati, side 56.